Krimiforfatteren Richard Castle hjælper kriminalassistent Kate Beckett med at opklare forbrydelser. Og i denne sæson af serien indleder de et kærlighedsforhold, som komplicerer arbejdsprocesserne på forskellig måde. Dertil kommer Castles tætte bånd til sin mor og datteren, som er inde i en løsrivelsesproces.
Denne 5.sæson af serien indeholder følgende 24 afsnit: After the Storm, Cloudy with a Chance of Murder, Secrets Safe with Me, Murder He Wrote, Probable Cause, The Final Frontier, Swan Song, After Hours, Secret Santa, Significant Others, Under the Influence, Death Gone Crazy, Recoil, Reality Star Struck, Target, Hunt, Scared to Death, The Wild Rover, The Lives of Others, The Fast and the Furriest, The Squab and the Quail, Still, The Human Factor og Watershed.