Det er det femte og afgørende år for lægerne og deres fremtid, og der er store følelser i luften på sygehuset Seattle Grace Mercy West. Meredith og Derek kæmper med deres forhold og for at få lov til at adoptere en lille pige. Christina og Owen står overfor et valg, der kan betyde at deres ægteskab er forbi. Alt bliver vendt op og ned, da en alvorlig ulykke rammer Meredith, Christina, Mark, Lexie, Arizona og Derek, og de må kæmpe for at overleve i vildmarken. Indeholder afsnittene: Free Falling, Shes Gone, Take the Lead, What is it About Men, Love, Loss and Legacy, Poker Face, Put Me in, Coach, Heart-Shaped Box, Dark Was The Night, Suddenly, This Magic moment, Hope for the Hopeless, If/Then, All You Need Is Love, Have You Seen Me Lately?, If Only You Were Lonely, One Step Too Far, The Lion Sleeps Tonight, Support System, The Girl With No Name, Moment of Truth, Let the Bad Times Roll, Migration, Flight.
